Hoàn Huyền ban đầu cố gắng cải cách các quy tắc của triều đình, dân chúng và quan lại hài lòng với những thay đổi ông đã tiến hành, ông cúng kiến lập hòa bình với em rể của Tôn Ân là Lô Tuần (盧循), người thay thế Tôn Ân sau khi ông ta tự sát sau khi chiến bại trong một trận vào năm 402, bằng cách phong cho họ Lô làm thái thú. Tuy nhiên, Hoàn Huyền đã sớm sống trong xa hoa và sửa đổi luật lệ một cách bất thường, và sử sách nói rằng nguồn cung ứng cho hoàng gia đã bị cắt giảm đến nỗi An Đế đã hầu như bị đói và rét.

Vào mùa xuân năm 403, Hoàn Huyền yêu cầu An Đế lập mình làm Sở vương và ban cho mình cửu tích, cả hai đều là dấu hiệu của việc tiếm quyền sắp xảy đến. Vào mùa đông năm 403, Hoàn Huyền yêu cầu An Đế ban một chiếu chỉ, trong đó, theo các sử gia, Hoàn Huyền bảo Lâm Xuyên vương Tư Mã Bảo (司馬寶) ép An Đế đích thân viết, song chi tiết này bị nghi ngờ do An Đế là người tàn tật và không chắc rằng ông ta có thể tự viết được chiếu chỉ này) nhường ngôi cho Hoàn Huyền. Hoàn Huyền sau đó chiếm đoạt ngai vàng và trở thành Hoàng đế của nước Sở mới. Ông giáng An Đế làm Bình Cố vương, cựu hoàng đế và em trai Tư Mã Đức Văn bị quản thúc tại gia.

Vào mùa xuân năm 404, tướng của Hoàn Huyền là Lưu Dụ, nhận thấy Hoàn Huyền thiếu tài quản trị và sự ủng hộ nên đã lập một liên minh gồm các tướng lĩnh tiến hành nổi dậy chống lại Hoàn Huyền, bắt đầu nổi loạn tại Kinh Khẩu (京口, nay thuộc Trấn Giang, Giang Tô) và vươn đến Kiến Khang chỉ trong vòng vài ngày. Hòa Huyền chạy trốn song đem An Đế và Tư Mã Đức Văn đi cùng, trở về lãnh địa cũ của ông ở Giang Lăng (江陵, nay thuộc Kinh Châu, Hồ Bắc). Lưu Dụ tuyên bố phục hồi nhà Tấn, và hè năm 404, quân của các đồng minh của Lưu Dụ là Lưu Nghị (劉毅), Hà Vô Kị (何無忌), và em trai ông là Lưu Đạo Quy (劉道規) đến vùng lân cận Giang Lăng và đánh bại quân của Hoàn Huyền. Hòa Huyền cố chạy trốn một lần nữa, song bị quân của tướng Mao Cừ (毛璩) giết chết. An Đế được phục vị tại Giang Lăng bởi các quan Vương Khang Sản (王康產) và Vương Đằng Chi (王騰之). Tuy nhiên, cháu trai của Hoàn Huyền là Hoàn Chấn (桓振) sớm sau đó đã đánh úp Vương Khang Sản và Vương Đằng Chi và chiếm Giang Lăng, bắt An Đế làm con tim mặc dù bề ngoài tôn vinh An Đế là hoàng đế. Vào mùa xuân năm 405, Giang Lăng thất thủ trước quân của Lưu Nghị, Hoàn Chấn chạy trốn. An Đế được chào đón trở lại Kiến Khang, song vào thời điểm này, phần lớn quyền lực do Lưu Dụ kiểm soát.